Die chemische Synthese von Peptiden kann unter Verwendung klassischer Lösungsphasen-Techniken durchgeführt werden, diese wurden jedoch in den meisten F & E-Einstellungen durch Festphasenmethoden ersetzt, obwohl die Lösungsphasensynthese bei einigen großräumigen Produktion von Peptiden für industrielle Zwecke nützlich bleibt .
Die etablierte Methode zur Herstellung von synthetischen Peptiden im Labor ist bekannt als Festphasenpeptidsynthese (SPPS). SPPS von Robert Bruce Merrifield, der von Robert Bruce Merrifield gearbeitet hat, ermöglicht den schnellen Zusammenbau einer Peptidkette durch aufeinanderfolgende Reaktionen von Aminosäurerivaten auf einer makroskopisch unlöslichen Lösungsmittel-Swollen-Perlenharz-Unterstützung.
Die feste Unterstützung besteht aus kleinen, polymeren Harzperlen, die mit reaktiven Gruppen (wie Amin- oder Hydroxylgruppen) funktionalisiert sind, die sich mit der entstehenden Peptidkette verbinden. Da das Peptid während der gesamten Synthese kovalent an die Unterstützung gebunden bleibt, können überschüssige Reagenzien und Seitenprodukte durch Waschen und Filtration entfernt werden. Dieser Ansatz umgeht die vergleichsweise zeitaufwändige Isolierung des Produktpeptids von Lösung nach jedem Reaktionsschritt, der bei der Verwendung der herkömmlichen Lösungsphasensynthese erforderlich wäre.
Im Vergleich zur Flüssigphasen-Peptidsynthese (LPPs) zur Herstellung und der großräumigen Herstellung von synthetischen Peptiden weist die Festphasen-Peptidsynthese (SPPS) viele Vorteile auf. Mit Ausnahme der Synthese von kurzen Peptidsequenzen (d. H. weniger als 5 Aminosäurereste) ist SPPS schneller, effizienter und wirtschaftlicher als flüssige Phasenpeptidsynthese (LPPs). Einige der Vorteile von SPPS umfassen:
Übermäßige Reagenzien und Produkte können leicht weggewaschen werden.
Die Verwendung von überschüssigen Reagenzien erhöht die Reaktionsgeschwindigkeiten und die Antriebsreaktionen bis zur Fertigstellung.
Zwischenprodukte erfordern keine Isolation oder Charakterisierung.
Zugang zu einem breiteren Bereich von Lösungsmitteln mit geringer Volatilität und hoher Polarität.
Das gebundene Peptid liefert eine „pseudo-verdünnte“ Mikroumgebung, die intermolekulare Reaktionen hemmen kann, was einige Modifikationen erleichtert.
Da das Peptid bei einer soliden Unterstützung (d. H. Harz) in SPPS immobilisiert ist, sind die Zwischenprodukte nicht isoliert und erfordern keine Reinigung oder analytische Charakterisierung. Während der Synthesephase bleibt das harzgebundene Peptid im selben Reaktionsgefäß isoliert und wird erst übertragen, wenn die vollgestreckte Peptidkette aus dem Harz gespalten ist (siehe SPPS-Schema unten). Nach jeder Reaktion (z. B. Kupplungen und Entlastungen) können überschüssige Reagenzien und Lösungsmittel leicht mit wiederholten Lösungsmittelwaschungen weggespült werden. Darüber hinaus können hochpolare Lösungsmittel wie N, N-Dimethylformamid (DMF) und N-Methyl-2-Pyrrolidon (NMP) verwendet werden, wobei die gleichen Lösungsmittel in einem LPPs schwer zu entfernen sind und die Zwischenprodukte problematisch zu isolieren sind . Während die Präaktivierung der Aminosäuren mit Kopplungsreagenzien in volatileren Lösungsmitteln wie Dichlormethan (DCM) geeignet ist, sind die Kopplungsschritte häufig effizienter, wobei eine gewisse Menge an DMF oder NMP vorhanden ist.
Im Gegensatz dazu benötigt das LPPS -Schema im Vergleich zu SPPS zusätzliche Schritte im Herstellungsprozess. Nach jedem Reaktionsschritt ist eine wässrige Aufarbeitung erforderlich, um das Zwischenprodukt zu isolieren, gefolgt von Reinigung und analytischer Charakterisierung. In LPPs erzeugt jede Kopplung und Entseuerreaktion ein einzigartiges chemisches Zwischenprodukt, das eine vollständige Charakterisierung erfordert, wenn sie in einer CGMP-Umgebung hergestellt wird. Die Zwischenprodukte enthalten typischerweise geschützte Aminosäure-Seitenkettengruppen, die dazu führen, dass sie sehr hydrophob und daher schwer zu handhaben und zu reinigen.
Auch wenn automatisierte organische Chemie -Synthesizer für LPPs existieren, sind automatisierte Peptid -Synthesizer für SPPS weitaus häufiger, da sie einfacher zu entwerfen sind und weniger produzieren. Automatisierte LPPs ist aufgrund der mehreren erforderlichen Glasträger und Geräte erheblich komplizierter. Für jede Kopplung und Depotektionsstufe werden ein Reaktionsgefäß mit einem Rührgerät, einem Schaltgerät und einem Rotovaporator verwendet. Nach Abschluss jeder Reaktion wird das Reaktionsgemisch in eine organische und wässrige Schicht aufgeteilt, und die organische Schicht wird mit saurem oder basischem Wasser, Wasser, Salzlake gewaschen und dann mit einem anorganischen Trocknungsmittel getrocknet (EX: MGSO4 oder NA2SO4) . Der Trocknungsmittel wird dann abfiltriert und die Lösung durch Rotoeraporation konzentriert, um das Produkt als Feststoff oder Öl zu erhalten. Automatische Peptidsynthesizer für SPPS hingegen sind sehr häufig und finden in fast jedem Labor, das regelmäßig Peptide synthetisiert. Da das harzgebundene Peptid während der gesamten Synthese im selben Reaktionsgefäß bleibt, ist die einzige Anforderung für die Automatisierung die Lösungsmittelabgabe.
In konzentrierten Salzsäure existieren Metallionen hauptsächlich in Form komplexer Anionen. Ionen -Austauschharzen der LSC -Serie können Eisenionen wirksam entfernen und auch andere Metallionen in unterschiedlichem Maße entfernen.
Um die Produktion hochreiner Endprodukte zu gewährleisten, spielen Entsalzung und Reinigung eine entscheidende Rolle im Herstellungsprozess von nichtionischen Kontrastmedien. Diese Schritte sind für die Entfernung von Salzgehalt, Verunreinigungen, organischen Rückständen, Spurenmetallionen und festen Verunreinigungen von wesentlicher Bedeutung. Durch die effektive Beseitigung dieser Verunreinigungen tragen die Entsalzungs- und Reinigungsprozesse zur Verbesserung der Reinheit und Qualität der Kontrastmedien bei. Darüber hinaus trägt dieses spezifische Reinigungsverfahren dazu bei, unerwünschte Reaktionen und Nebenwirkungen auf Patienten bei nachfolgenden Anwendungen zu verringern.
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